Chinese Webinar: 薛定谔中文讲座：DLK在计算机辅助药物设计中的案例研究 ，网络讲座录制 计算机驱动用于治疗神经退行性疾病的高效、高选择性和穿透脑血屏障的DLK抑制剂的发现

Speaker

聂喆博士 | Schrödinger Therapeutics Group

Abstract

双亮氨酸拉链激酶（DLK）（又名MAP3K12）是混合系谱激酶（MLK）家族的成员，它包含一个N-末端激酶结构域，后面跟着两个亮氨酸拉链结构域以及一个富含甘氨酸/丝氨酸/脯氨酸的C-末端结构域。它主要在神经元细胞中表达，特别是在神经元的突触末端和轴突中。神经元受损或其他细胞应激导致DLK二聚化、自磷酸化、MKK7的磷酸化和JNK信号通路的激活。最近的研究表明，遗传缺失或药物抑制DLK会减轻阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）模型中的突触丢失、神经细胞退化和功能下降，因此DLK成为治疗神经退行性疾病的热门治疗靶点。

项目借助Schrödinger的自由能微扰（FEP+）技术来预测化合物与hDLK的结合亲和力，并优先考虑由我们的专有枚举算法AutoDesigner生成或手绘的设计思路。在苗头化合物发现（Hit-Finding）阶段，FEP+以最小的铰链结合片段为出发点，通过分析现有的DLK共晶结构，对单环和双环核心进行建模和评估。合成了一组具有良好药效预测的配体，从而在项目启动的前2个月内鉴定出多个新颖的、纳摩尔级的起始点。通过对顶级核心的R基团枚举进行进一步的构效关系（SAR）探索，可以识别最有希望的先导系列以及多个备用组。在先导化合物优化（Lead Optimization）阶段，结合FEP+技术和预测性的ADMET建模工具，包括我们最近发布的用于预测脑渗透性Kp,uu的溶解能量方法 (E-sol)，团队建立了一种有效的工作流程，以应对多个挑战，如中枢神经系统穿透、hERG抑制、细胞毒性和选择性。最终，团队鉴定出了高效、选择性和穿透脑血脑屏障的双亮氨酸拉链激酶（DLK）抑制剂，这些抑制剂在离体轴突断裂实验中表现出神经保护性，并在体内小鼠小脑帕金森病模型中显示出剂量依赖性的p-c-Jun减少。